5种鼻咽癌动物模型在microPETMR [复制链接]

总结

鼻咽癌（NPC）是东亚和东南亚人口中最常见的恶性疾病之一。为了使新的癌症药物能够从发现到临床试验评估的快速转化，microPET/MR在小动物成像中的潜力对于这些药物的早期体内试验和进行联合临床试验非常重要。为了更好地了解该疾病的潜在发病机制以及开发新的治疗策略，患者来源的异种移植物（PDX）已被用作临床前研究的重要模型。在NPC研究中，XenoC15和XenoC17代表最广泛使用的PDX，另外两种可用的PDX是Xeno和Xeno。这些已经传代超过25年，预计已经失去了它们原来的遗传和病理特性。在过去十年中，已有的传统鼻咽癌细胞系中，只有C-1更能代表临床鼻咽癌。近年来，建立了几种新的鼻咽癌异种移植物和细胞系进行研究：C17、Xeno76、Xeno23、NPC43；但它们的纵向生长模式和代谢特征仍不清楚。

本研究的目的是使用nanoScanPET/MRI3T系统，对两种已建立的鼻咽癌动物模型（C-1，C17）和三种新模型（Xeno76，Xeno23和NPC43）的肿瘤生长和代谢活性进行纵向评估。注射18F-FDG的小鼠每周成像两次，连续3-7周。18F-FDG摄取通过标准摄取值（SUV）进行量化，并表示为SUV平均肿瘤肝比（SUVRmean）。比较五种NPC模型的平均值和组织学特征。分析显示不同类型鼻咽癌的肿瘤生长和代谢模式不同。与C-1相比，C17具有最佳生长速率和更高的肿瘤代谢活性。C-1生长速度快，但由于苏木精-伊红染色证实的坏死，终点的SUVR平均值较低。NPC43和Xeno76的生长速度相对较慢，并且由于严重坏死，SUVRE平均值较低。Xeno23的增长速度最慢，SUVRmean相对较高。本研究建立了一个表征不同NPC模型生长和代谢模式的成像平台，该平台能够很好地展示药物治疗结果，支持其在NPC新药发现和评估中的应用。

nanoScanPET/MRI3T的结果

将肿瘤细胞皮下注射到每个结节的右腰部。CB17Prkdcscid/J小鼠（雄性，4-5周大，每个模型n=5）。当肿瘤达到50-mm3时，将小鼠随机分为药物治疗组（每周ip注射4mg/kg顺铂）或载体组。

在癌细胞注射或肿瘤碎片植入后，当每只小鼠都能触摸到肿瘤时，nanoScanPET/MRI监测就开始了。在nanoScanPET/MRI扫描之前，小鼠禁食过夜，自由饮水。经尾侧静脉注射9.25±0.37mbq18f-FDG。每周对动物进行两次扫描，连续扫描3-7周。对所有小鼠进行T1和T2加权成像（T1WI和T2WI）以评估肿瘤大小，在注射放射性示踪剂60分钟后进行20分钟静态PET扫描。对于药物治疗评估，在治疗前后进行18F-FDGPET扫描，以比较肿瘤摄取情况。使用InterViewFusion软件分析图像：在图像上手动绘制肝脏和肿瘤的兴趣体积（VOI），通过标准摄取值（SUV）量化18F-FDG摄取。为了进行对比分析，肝脏18F-FDG摄取被用作VOI定量的内部参考背景。肿瘤SUVmax和SUVmean通过SUVmean_肝脏标准化，表示为SUVmax_比率（SUVRmax）和SUVmean_比率（SUVRmean）。

结果显示

首先，对nanoScanPET/MRI系统的可重复性进行了测试：在几项研究中，小鼠的肝脏葡萄糖摄取在禁食条件下是稳定的，SUVmean_肝脏被用作使放射性示踪剂积累正常化的背景。因此，SUVmean_liver被用于检查纳米扫描PET/MRI成像系统的重复性。对所有五种小鼠模型的初始肝脏摄取和终点肝脏摄取进行了分析，共包括50个数据点。Bland-Altman图显示两个时间点之间的平均差异为0.（95%一致性限值：-0.-0.14）。SUVmean_肝在初始和终点之间的变异系数（CoV）为6.95%±5.02%。所有数据点均在协议间隔内。初始和终点肝脏摄取之间未观察到显著差异。结果显示肝脏SUVmean具有良好的一致性，表明microPET/MR成像系统是稳定的，能够产生可重复的结果。

监测肿瘤摄取的纵向变化揭示了不同肿瘤类型的高度可变的肿瘤代谢模式：C17具有最佳生长率、高SUV平均值和少量坏死。C-1生长速度快，平均SUV低，坏死多。NPC43和Xeno76生长速度慢，SUVRmean值低，并伴有广泛坏死。在这些模型中，Xeno23的增长速度最慢，但平均SUVR23较高。

为了比较PET图像和放射自显影与HE染色，在终点提取肿瘤，并对肿瘤切片进行组织学分析。PET图像和放射自显影图像上显示的低摄取区域经HE染色证实为坏死区域。

SUVRmean与非坏死区面积呈强正相关

由于C17具有令人满意的生长率和较高的肿瘤代谢活性，因此我们将顺铂标准化疗应用于C17作为最佳肿瘤模型。连续4周给予4mg/kg顺铂。结果显示有明显的肿瘤抑制作用。统计分析显示，治疗组和溶媒组的肿瘤体积和SUV均值存在显著差异。免疫组化染色也证实了结果。